Mια σημαντική δημοσίευση, εκτός μεν αιματολογίας αλλά πάλι γύρω από το χώρο του καρκίνου για να με κάνει να θέλω να αποσαφηνίσουμε κάποια πράγματα μετά από καιρό,
Η Merck και η Moderna πέτυχαν πρόσφατα κάτι που χρειάστηκε περισσότερο από μία δεκαετία για να πραγματοποιηθεί.
Το εξατομικευμένο αντικαρκινικό εμβόλιο intismeran autogene —όπως το αποκαλούν οι εταιρείες, αν και ο πιο ακριβής όρος είναι εξατομικευμένη θεραπεία νεοαντιγόνων— πέτυχε τους προκαθορισμένους στόχους του σε μελέτη φάσης ΙΙΙ με 1.137 ασθενείς με υψηλού κινδύνου μελάνωμα, το οποίο είχε προηγουμένως εξαιρεθεί χειρουργικά.
Πρόκειται για την πρώτη θετική μελέτη φάσης 3 εξατομικευμένου εμβολίου νεοαντιγόνων και την πρώτη θετική μελέτη φάσης 3 για θεραπεία καρκίνου βασισμένη σε mRNA. Ο πρώτος ασθενής είχε λάβει θεραπεία το 2017.
Μπορεί να μοιάζει με «ξαφνική» επιτυχία αλλά στην πραγματικότητα είναι το αποτέλεσμα περισσότερων από δέκα ετών έρευνας στην ογκολογία.
Εδώ βρίσκεται ένα σημαντικό σημείο που συχνά παραλείπεται στους τίτλους των ειδήσεων.
Το εξατομικευμένο αντικαρκινικό εμβόλιο δεν αποτελεί ακόμη θεραπεία του καρκίνου. Αυτό που φαίνεται να προσφέρει είναι ένα καλύτερο χρονικό διάστημα χωρίς υποτροπή ή μετάσταση.
Το εμβόλιο εξατομικεύεται: δημιουργείται ξεχωριστά για κάθε ασθενή.
Αρχικά αναλύεται γενετικά ο όγκος και στη συνέχεια ο φυσιολογικός ιστός του ίδιου ασθενούς. Με τη σύγκριση των δύο αναλύσεων εντοπίζονται οι μεταλλάξεις που υπάρχουν στον καρκίνο αλλά όχι στα φυσιολογικά κύτταρα.
Στη συνέχεια, ένας υπολογιστικός αλγόριθμος αξιολογεί αυτές τις μεταλλάξεις και προβλέπει ποιες από αυτές είναι πιθανότερο να δημιουργούν νεοαντιγόνα, δηλαδή αντιγονικούς στόχους που μπορούν να αναγνωριστούν από τα Τ-λεμφοκύτταρα.
Έως και 34 επιλεγμένα νεοαντιγόνα ενσωματώνονται στη συνέχεια σε ένα μόριο mRNA, το οποίο χορηγείται στον ασθενή με σειρά ενδομυϊκών ενέσεων.
Με άλλα λόγια, κανένας άλλος ασθενής στον κόσμο δεν λαμβάνει ακριβώς το ίδιο εμβόλιο.
Ποιοι ασθενείς συμμετείχαν στη μελέτη;
Η επιλογή των ασθενών έχει ιδιαίτερη σημασία για την ερμηνεία των αποτελεσμάτων.
Οι ασθενείς είχαν: πλήρως χειρουργικά αφαιρεμένο, υψηλού κινδύνου μελάνωμα, δεν είχαν λάβει προηγουμένως συστηματική θεραπεία, και στις δύο ομάδες της μελέτης χορηγούνταν pembrolizumab, ενώ η μία ομάδα λάμβανε επιπλέον το εξατομικευμένο εμβόλιο.
Το σημαντικότερο ίσως στοιχείο είναι ότι σχεδόν κανένας ασθενής δεν είχε ανιχνεύσιμο κυκλοφορούν DNA του όγκου (ctDNA) στο αίμα.
Αυτό σημαίνει ότι το κλινικό όφελος που μπορούμε σήμερα να τεκμηριώσουμε αφορά κυρίως ασθενείς στους οποίους, με βάση όλες τις διαθέσιμες εξετάσεις —απεικονιστικές και μοριακές— δεν φαίνεται να υπάρχει πλέον ανιχνεύσιμη νόσος!
Άρα; Αποτελεί το εμβόλιο θεραπεία ή περισσότερο πρόληψη;
Αυτό δεν αποτελεί αδυναμία της μελέτης. Αντίθετα, είναι πιθανό να αποτελεί μέρος του μηχανισμού δράσης της θεραπείας.
Γιατί μπορεί να λειτουργεί καλύτερα όταν ο όγκος έχει ήδη αφαιρεθεί;
Το ανοσοποιητικό σύστημα λειτουργεί διαφορετικά όταν αντιμετωπίζει μια μικροσκοπική, υπολειμματική νόσο σε σχέση με ογκώδες, εγκατεστημένο όγκο.
Μετά την πλήρη χειρουργική αφαίρεση, το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να βρεθεί αντιμέτωπο με ένα σχετικά «καθαρό πεδίο» και μια συγκεκριμένη λίστα στόχων που πρέπει να αναγνωρίσει.
Αντίθετα, ένας μεγάλος όγκος έχει ήδη προλάβει να αναπτύξει μηχανισμούς ανοσολογικής διαφυγής, να δημιουργήσει ένα ανοσοκατασταλτικό μικροπεριβάλλον και να επιλέξει κλώνους που είναι δυσκολότερο να αναγνωριστούν.
Επομένως, ένα εξατομικευμένο εμβόλιο μπορεί να είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικό στην ελάχιστη υπολειμματική νόσο, πριν ο καρκίνος αποκτήσει την ευκαιρία να εξελιχθεί και να γίνει περισσότερο «αόρατος» στο ανοσοποιητικό σύστημα.
Το άλλο μεγάλο ερώτημα: είναι το εμβόλιο ή η στιγμή που χορηγείται;
Εδώ βρίσκεται ένα από τα πιο ενδιαφέροντα επιστημονικά ερωτήματα.
Δεν γνωρίζουμε ακόμη με απόλυτη βεβαιότητα πόσο από το παρατηρούμενο όφελος οφείλεται στο ίδιο το εμβόλιο και πόσο στο γεγονός ότι χορηγείται μετά την πλήρη χειρουργική αφαίρεση του όγκου, σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη pembrolizumab.
Αυτό δεν μειώνει τη σημασία των αποτελεσμάτων. Αντίθετα, δείχνει πού πρέπει να κατευθυνθεί η επόμενη έρευνα.
Το κρίσιμο τεστ θα είναι να δούμε εάν η ίδια προσέγγιση μπορεί να διατηρήσει αντίστοιχη αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με μεγαλύτερο φορτίο ενεργού νόσου, όπου οι μηχανισμοί ανοσολογικής διαφυγής είναι πολύ πιο έντονοι.
Το πρόβλημα της ανοσολογικής διαφυγής
Κάθε αποτελεσματική αντικαρκινική θεραπεία ασκεί εξελικτική πίεση στον όγκο.
Το ίδιο μπορεί να συμβεί και με τα αντικαρκινικά εμβόλια.
Το εμβόλιο εκπαιδεύει τα Τ-λεμφοκύτταρα να αναγνωρίζουν συγκεκριμένα νεοαντιγόνα. Τα καρκινικά κύτταρα που φέρουν αυτούς τους στόχους καταστρέφονται ευκολότερα.
Όμως, εάν μέσα στον όγκο υπάρχουν εξαρχής κλώνοι που δεν εκφράζουν τα συγκεκριμένα αντιγόνα —ή εάν αποκτήσουν την ικανότητα να τα χάσουν— αυτοί οι κλώνοι μπορούν να επιβιώσουν και να πολλαπλασιαστούν.
Έτσι, το εμβόλιο μπορεί να εξαλείψει τους ευαίσθητους κλώνους και να αφήσει πίσω έναν πιο ανθεκτικό πληθυσμό.
Αυτό είναι ένα από τα βασικά προβλήματα που θα πρέπει να αντιμετωπίσει η επόμενη γενιά εξατομικευμένων αντικαρκινικών εμβολίων.
Η επιτυχία των Moderna και Merck είναι σημαντική, αλλά δεν σημαίνει ότι λύθηκε το πρόβλημα του καρκίνου.
Τα εξατομικευμένα εμβόλια mRNA αποτελούν μία από τις πιο ενδιαφέρουσες εξελίξεις της σύγχρονης ογκολογίας και ανοσοθεραπείας.
Η επιτυχία του intismeran autogene στο μελάνωμα δείχνει ότι είναι πλέον εφικτό να σχεδιάζουμε μια θεραπεία με βάση τη μοναδική μοριακή ταυτότητα του όγκου κάθε ασθενούς.
Αλλά πρέπει να είμαστε ακριβείς: δεν έχουμε ακόμη ένα «εμβόλιο που θεραπεύει τον καρκίνο».
Έχουμε κάτι ίσως πιο σημαντικό επιστημονικά: την πρώτη ισχυρή ένδειξη ότι μπορούμε να εκπαιδεύσουμε εξατομικευμένα το ανοσοποιητικό σύστημα εναντίον του ίδιου του καρκίνου και να μετατρέψουμε αυτή την ανοσολογική απάντηση σε ουσιαστικό κλινικό όφελος.
