Αναστροφή τύπου και μονοκλωνική λεμφοκυττάρωση

Ένας από τους συχνότερους λόγους που βλέπουμε ασθενείς στα αιματολογικά εξωτερικά ιατρεία, είναι η αναστροφή του τύπου των λευκών, φαινόμενο που μπορεί να σημαίνει ουσιαστικά αύξηση των λεμφοκυττάρων, πτώση των ουδετεροφίλων, ένα από τα δύο, ή και τα δύο. Οι απόλυτοι αριθμοί κάθε σειράς, η χρονιότητα και το ιστορικό είναι καθοριστικοί παράγοντες που πρέπει να λάβουμε υπ όψην στην προσέγγιση αυτής της κατάστασης.
Παρ όλα αυτά, τις περισσότερες φορές αν θέλουμε να βεβαιωθούμε για την αιτία, είναι απαραίτητο να προχωρήσουμε σε μια εξέταση που λέγεται ανοσοφαινότυπος. Με αυτή μπορούμε με μεγάλη ακρίβεια να δούμε αν στο αίμα κυκλοφορεί παθολογικός πληθυσμός λεμφοκυττάρων. Χρησιμοποιούμε ένα όργανο που λέγεται κυτταρόμετρο ροής. Πλέον η ευαισθησία της εξέτασης είναι τέτοια, που μας επιτρέπει να ανιχνεύσουμε ακόμα και απειροελάχιστους παθολογικούς πληθυσμούς (κλώνους).
Μια τέτοια εξέταση πολύ συχνά μας οδηγεί σε εύρημα που λέγεται μονοκλωνική Β λεμφοκυττάρωση (MBL). Αυτό σημαίνει ότι ένας πολύ συγκεκριμένος τύπος λευκών αιμοσφαιρίων, τα Β λεμφοκύτταρα, είναι πανομοιότυπα και παθολογικά, προερχόμενα από ένα και μόνο κύτταρο, αλλά όχι αυξημένα σε τέτοιο βαθμό ώστε να θεωρούνται νόσημα.
Η MBL μπορεί να κατηγοριοποιηθεί είτε ως χαμηλού αριθμού MBL είτε ως υψηλού αριθμού, ανάλογα με το αν ο αριθμός των Β-λεμφοκυττάρων είναι πάνω ή κάτω από 0,5 × 10 (9)/L. Ορισμένα βιολογικά και γενετικά χαρακτηριστικά διακρίνουν την χαμηλού από την υψηλού αριθμού MBL και ξέρουμε σήμερα ότι αυτές οι 2 είναι διαφορετικές καταστάσεις. Οι ΜΒL χαμηλού αριθμού σπάνια εξελίσσονται. Η υψηλού αριθμού MBL διακρίνεται από σταδίου 0 CLL με βάση το εάν ο αριθμός Β-κυττάρων είναι πάνω ή κάτω από 5 × 10(9)/L.
Πολλές μελέτες διεξήχθησαν γύρω από την κατάσταση αυτή. Οι πιο πολλές ήταν αναδρομικές (χρησιμοποίησαν ήδη αποθηκευμένα δείγματα). Μείζονος σημασία είναι να προβλέψουμε σε τι ποσοστό αυτές οι καταστάσεις θα εξελιχθούν σε νόσημα – συνήθως CLL- στο μέλλον. Αυτό γιατί ξέρουμε πλέον, ότι όλες οι CLL έχουν κάποτε περάσει από τέτοιο στάδιο.
Δυο είναι οι κύριοι διαφοροποιητικοί παράγοντες: Πρώτον η ευαισθησία της μεθόδου. Δεύτερον, η επιλογή των ατόμων που έλαβαν μέρος στις μελέτες. Είναι τελείως διαφορετικό να ελέγχεις υγιέστατα άτομα από τον γενικό πληθυσμό, από άτομα που παραπέμπονται σε αιματολογικά ιατρεία.
Η συντριπτική πλειοψηφία των συμμετεχόντων σε πληθυσμιακές μελέτες για την MBL έχουν φυσιολογική γενική αίματος, και σε ορισμένες περιπτώσεις αυτό μάλιστα ήταν απαραίτητη προϋπόθεση για τη διενέργεια της εξέτασης. Ως εκ τούτου, τα περισσότερα άτομα με MBL σε αυτές τις μελέτες είχαν φυσιολογικό αριθμό Β-κυττάρων, τυπικά 100-500 Β-κύτταρα ανά μL. Ο απόλυτος αριθμός παθολογικών Β-κυττάρων είναι κατά μέσο όρο 1 ανά μL σε πληθυσμιακές μελέτες, με 95% των περιπτώσεων να έχουν αριθμό Β-κυττάρων μικρότερο από 56 ανά μL και το 75% των περιπτώσεων να έχουν αριθμό Β-κυττάρων μικρότερο από 3 ανά μL. Αντίθετα, τα περιστατικά ΜΒL τα οποία εντοπίστηκαν μετά από παραπομπή σε αιματολόγο έχουν συνήθως απόλυτη λεμφοκυττάρωση, με τα παθολογικά Β-κύτταρα να είναι συχνά ο κυρίαρχος πληθυσμός . Ο απόλυτος αριθμός αυτών είναι κατά μέσο όρο 2.939 ανά μL, με πάνω από 450 ανά μL σε πάνω από 95% των δημοσιευμένων περιπτώσεων MBL .
Η ομάδα του Leeds ήταν πρωτοπόρα στον τομέα αυτό. Ο Rawstron (NEJM 2008)1 παρουσίασε τη σχέση μεταξύ MBL και CLL. Μεταξύ των ατόμων με φυσιολογική γενική αίματος, ο επιπολασμός της MBL ήταν 78 σε 1520 ή 5,1%. Ο εκτιμώμενος ρυθμός εξέλιξης σε ΧΛΛ που χρειάζεται θεραπεία από MBL ήταν 1,1% ετησίως. Ανάλογος ρυθμός δηλαδή με αυτόν που η μονοκλωνική γαμμαπάθεια απροσδιόριστης σημασίας (MGUS) εξελίσσεται σε μυέλωμα.
Πάλι ο Andy Rawstron μας είχε πει από το 2002 (με 4χρωμη κυτταρομετρια), ότι ένας στους 30 άνω των 40 ετών, έχει στο αίμα πληθυσμό κυττάρων όμοιων με τα κύτταρα της CLL, και ότι σε αυτούς που είχαν οικογενειακό ιστορικό CLL ή άλλων λεμφωμάτων μπορεί να είναι και ένας στους επτά. Νεότερες μελέτες που χρησιμοποιούν κυτταρόμετρα 8 χρωμάτων είναι ακόμη πιο ευαίσθητες και έχουν βρει ότι ένας στους πέντε ηλικίας άνω των 60 ετών έχει πληθυσμό ΜΒL στο αίμα τους. Ο μόνος παράγοντας εξέλιξης μεταξύ αυτών που εξετάστηκαν ήταν ο απόλυτος αριθμός Β-λεμφοκυττάρων. Σε άτομα με αριθμό Β-λεμφοκυττάρων κάτω από 1,9×10 ^9/L η κατάσταση είναι συνήθως στάσιμη, ενώ σε εκείνα με αριθμό Β-λεμφοκυττάρων μεγαλύτερο από 4×10 ^9/L, περισσότερα από τα μισά θα επιδεινωθούν μέσα στα επόμενα 10 χρόνια από τη διάγνωση.
Υπάρχει επίσης ένας πληθυσμός ατόμων που έχουν MBL, οι οποίοι είναι CD5- ή CD5+ αλλά CD23-. Αυτά τα άτομα δε θα εκδηλώσουν ποτέ CLL αλλά είναι πιο πιθανό να έχουν πιο μεγάλο φορτίο κάποιας άλλης νόσου. Αυτό έχει κλινικές επιπτώσεις. Σε αυτά θα πρέπει με μεγαλύτερη ευκολία να προχωρούμε σε βιοψία του μυελού των οστών και / ή αξονική τομογραφία. Η βιοψία του μυελού των οστών πρέπει επίσης να διεξάγεται σε άτομα με ΜΒL που έχουν κάποια άλλη χαμηλή τιμή στη γενική αίματος (κυτταροπενία).
Καθώς η κυτταρομετρία ροής γίνεται όλο και πιο ευαίσθητη, μικροί πληθυσμοί MBL θα ανιχνεύονται ακόμα και σε οστεομυελικές βιοψίες που γίνονται για άσχετους λόγους, πχ για σταδιοποίηση άλλων νοσημάτων. Αυτό δεν πρέπει να λαμβάνεται ως ένδειξη νόσου προχωρημένου σταδίου (IV). Ένας δότης μυελού των οστών μπορεί να έχει μικρό πληθυσμό ΜΒL κυττάρων. Αυτός θα πρέπει να απορριφθεί από δότης; Ερωτήματα που ακόμα ψάχνουν απάντηση. Η εξέλιξη της τεχνολογίας είναι βέβαιο ότι προηγείται της γνώσης που απαιτείται από τον άνθρωπο ώστε να την ερμηνεύσει. Η παρακολούθηση και η ενημέρωση αυτών των ασθενών από τον αιματολόγο, πρέπει να γίνεται προσεκτικά.

1.https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa075290
2. https://ashpublications.org/blood/article-lookup/doi/10.1182/blood.v100.2.635