Υπάρχουν κλινικές μελέτες που αποτυγχάνουν, άλλες που δίνουν οριακά ή αμφίβολα αποτελέσματα, και υπάρχουν και μελέτες-σταθμός στην αντιμετώπιση νοσημάτων, υπό την έννοια ότι αλλάζουν τα δεδομένα και καθορίζουν νέες πρακτικές. Την περασμένη δεκαετία τέτοια ήταν αναμφίβολα η μελέτη IRIS, με τα εντυπωσιακά αποτελέσματα στου Glivec στην επιβίωση ασθενών με Χρόνια Μυελογενή Λευχαιμία. Η δεκαετία που φεύγει δεν έχει κάτι τόσο θεαματικό. Αν όμως ξεχώριζα μια, αυτή θα ήταν η δημοσίευση της μελέτης CLL8 από την ομάδα της Κολωνίας στο Lancet στις 2 Οκτωβρίου του 2010. Καθιέρωσε το σχήμα FCR (Fludarabine, Cyclophosphamide, Rituximab), ως θεραπεία εκλογής σε ασθενείς με Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία (ΧΛΛ). Αναμφίβολα είναι το σημαντικότερο έγγραφο που δημοσιεύεται εδώ και μια δεκαετία στη ΧΛΛ. Γιατί όμως;
Βασικά ήταν μια πολύ μεγάλη μελέτη με περισσότερους από 400 ασθενείς σε κάθε σκέλος. Θα προσπαθήσω να την αναλύσω:
Πρώτον ήταν μια ανοικτή, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ. Αυτό σημαίνει ότι τόσο οι ασθενείς, όσο και οι γιατροί ήξεραν ποιος λάμβανε ποιό σχήμα θεραπείας. Η εναλλακτική λύση θα ήταν σύγκριση με εικονικό φάρμακο. Δεδομένου όμως ότι το ένα σκέλος της δοκιμής έλαβε Rituximab και το άλλο όχι, αυτό θα ήταν πρακτικά αδύνατον να συγκαλυφθεί, δεδομένου του ιδιαίτερου τρόπου χορήγησης και των ενδεχόμενων παρενεργειών κατά τη διάρκεια αυτής, του Rituximab .
Δεύτερον, ήταν τυχαιοποιημένη. Η τυχαιοποίηση είναι η μεγάλη ανακάλυψη κλινικών μελετών. Ιδανικά θα πρέπει oι ασθενείς σε κάθε σκέλος μιας μελέτης να έχουν παρόμοια χαρακτηριστικά. Επειδή όμως δε μπορούμε να τα γνωρίζουμε εκ των προτέρων όλα, αν καταφέρουμε να κατανείμουμε αρκετά μεγάλους αριθμούς ασθενών σε κάθε σκέλος τυχαία, συνήθως πετυχαίνουμε ομάδες ασθενών με πολύ καλή αντιστοιχία και συγκρίσιμα χαρακτηριστικά.
Τρίτον, ήταν μια μελέτη φάσης ΙΙΙ. Αυτό σημαίνει ότι δεν κοιτάμε μόνο εάν η ασθένεια ανταποκρίνεται στον συγκεκριμένο συνδυασμό φαρμάκων, αλλά και εαν υπάρχει κάποιο επιπρόσθετο όφελος για τον ασθενή σε σχέση με την καθιερωμένη θεραπεία. Έχουν υπάρξει προηγούμενες μελέτες φάσης ΙΙ του σχήματος FCR, με εντυπωσιακές ανταποκρίσεις, αλλά εάν δύο συνδυασμοί δεν συγκριθούν απευθείας, υπάρχει ο κίνδυνος τα καλύτερα αποτελέσματα της μιας έναντι της άλλης να οφείλονται σε παράγοντες που δεν έχουν σχέση με την ίδια τη θεραπεία.
Τέταρτον, ήταν μια πολυκεντρική μελέτη. Συμμετείχαν πολλά νοσοκομεία στη Γερμανία, κέντρα στην Αγγλία, την Αυστρία, το Βέλγιο, το Ισραήλ, τη Γαλλία, την Ιταλία, την Τσεχία, τη Νέα Ζηλανδία και την Αυστραλία. Αυτό σημαίνει ότι καλύπτει τη γενικότητα των περιπτώσεων και αποφεύγει εξατομικεύσεις που μπορεί να έχουν σχέση με μια περιοχή ή ένα κέντρο (το βλέπουμε συχνά σε μονοκεντρικές μελέτες από κέντρα αναφοράς, πχ MD Anderson). Ο ασθενής που μπορεί έστω και μια φορά να κάνει μια πτήση 5 ωρών μόνο για να βρεθεί από το Portland του Oregon στο MD Anderson στο Texas, και να συμμετάσχει σε ένα πρωτόκολλο, έχει εκ προοιμίου πολύ καλή κατάσταση ηλικιακά και βιολογικά, και μάλλον δεν αντιπροσωπεύει τον μέσο ασθενή με το νόσημα.
Είχαν προϋπάρξει πολλές δημοσιεύσεις για πρώτης γραμμής θεραπεία στην ΧΛΛ, χωρίς καμία να καταφέρει να δείξει πλεονέκτημα επιβίωσης, παρά τις εντυπωσιακές ανταποκρίσεις και υφέσεις. Συνήθως αυτό συνέβαινε γιατί όσοι έπαιρναν υποδεέστερη θεραπεία μπορούσαν όταν να υποτροπιάσουν να υποβληθούν στην ισχυρότερη θεραπεία, χωρίς να στο τέλος να ζουν λιγότερο σε σχέση με αυτούς που έλαβαν εξαρχής την ισχυρότερη.
Έτσι, μέχρι τότε δεν είχε σημασία με ποιο σχήμα ξεκινάει ο ασθενής, και πολλές φορές διαλέγαμε την καλύτερα ανεκτή θεραπεία, με την ελπίδα ότι δεν θα χρειαστεί ποτέ να καταφύγουμε στην ισχυρότερη θεραπεία με τις μεγαλύτερες ανεπιθύμητες ενέργειες.
Αυτή λοιπόν η μελέτη, που πρωταρχικά αποσκοπούσε στο να δείξει εάν υπάρχουν διαφορές στη διάρκεια της ύφεσης, και κατά δεύτερο λόγο στη συνολική επιβίωση, απροσδόκητα βελτίωσε ακόμα και την δεύτερη, και άλλαξε παγκοσμίως τον τρόπο χειρισμού της νόσου με την προσθήκη του Rituximab (Mabthera) -ενός φαρμάκου που από μόνο του προσφέρει ελάχιστα στη νόσο αυτή- στον ήδη γνωστό συνδυασμό FC.
Το σχήμα FCR εξακολουθεί και χρησιμοποιείται και σήμερα σαν κύρια επιλογή στην πρώτη γραμμής θεραπεία. Νεότερα φάρμακα μπορεί να το έχουν εκτοπίσει σε κάποιες κατηγορίες ασθενών, αλλά η μακρά εμπειρία από την παρακολούθηση όσων το έλαβαν, μας έχει δείξει ότι υπάρχουν ασθενείς που ακόμα και μετά από μια δεκαετία, ζουν έχοντας απαλλαγεί από το νόσημα.
