Ruxolitinib, fedratinib και pacritinib είναι τρεις εγκεκριμένοι από τον FDA αναστολείς κινάσης JAK2 (JAKi) για τη θεραπεία της μυελοΐνωσης (MF). Σύντομα αναμένεται η έγκριση του FDA και για το momelotinib, με το ruxolitinib (Jakavi) να είναι εδώ και χρόνια ευρέως χρησιμοποιούμενο. Όλοι οι αναστολείς αυτοί βελτιώνουν τη σπληνομεγαλία και τα συμπτώματα της νόσου. Εκεί που διαφέρουν είναι η ικανότητά τους να βελτιώνουν την αναιμία, μείζων πρόβλημα προερχόμενο τόσο από την ίδια τη νόσο όσο και από τη θεραπεία για αυτήν.
Σχετίζεται όμως, και αν ναι πως η επίτευξη ανταπόκρισης στη θεραπεία με JAKi με τη συνολική επιβίωση των ασθενών αυτών;
Δημοσιεύτηκε στο Blood Cancer Journal μελέτη η οποία περιλαμβάνει ασθενείς με MF που υποβλήθηκαν σε κλινικές δοκιμές JAKi στην Mayo Clinic, με στόχο να συγκριθούν αναδρομικά τα αποτελέσματα μακροχρόνιας θεραπείας ασθενών με μυελοΐνωση με ruxolitinib, fedratinib και BMS-911543, και παράλληλα να προσδιοριστούν κλινικοί και μοριακοί προγνωστικοί παράγοντες της ανταπόκρισης, συνολικής επιβίωσης, και να εκτιμηθεί το αντίκτυπο της ανταπόκρισης στη θεραπεία στην συνολική επιβίωση.
Μεταξύ Οκτωβρίου 2007 και Ιουλίου 2013, 183 ασθενείς (μέση ηλικία 65 έτη) με μυελοΐνωση υψηλού και ενδιάμεσου κινδύνου εντάχθηκαν σε διαδοχικές κλινικές δοκιμές φάσης 1/2 με momelotinib (79), ruxolitinib (n = 50), fedratinib (n = 23) και BMS-911543 (n = 31). Όλοι οι ασθενείς της μελέτης παρακολουθήθηκαν μέχρι θανάτου με καταληκτική χρονολογία το 2022, διάστημα κατά το οποίο καταγράφηκαν 177 (97%) διακοπές θεραπείας, 27 (15%) λευχαιμικές εκτροπές και πραγματοποιήθηκαν 22 (12%) αλλογενείς μεταμοσχεύσεις (ASCT). Το ποσοστό επιβίωσης 5 και 10 ετών και για τους 183 ασθενείς ήταν 41% και 16% και δεν διαφέρει σημαντικά μεταξύ των τεσσάρων φαρμάκων. Ούτε οι ανταποκρίσεις στις διαστάσεις του σπληνός ούτε στον αιματοκρίτη συσχετίστηκαν με μακροπρόθεσμη επιβίωση. Αντίθετα, αυτή εξασφαλίστηκε μόνο με μεταμόσχευση και με ποσοστό επιβίωσης 5 και 10 ετών 91 και 45% έναντι 47 και 19% σε μη μεταμοσχευμένους ασθενείς.
Με την παρακολούθηση να ξεπερνά για τους επιζώντες τα 14 χρόνια, το fedratinib συσχετίστηκε με την καλύτερη ανταπόκριση στο μέγεθος του σπληνός, ενώ στη βελτίωση αναιμίας το momelotinib έδειξε τα καλύτερα αποτελέσματα. Η μείωση της σπληνομεγαλίας ευνοείται από την απουσία μεταλλάξεων ASXL1/SRSF2. Προηγούμενες μελέτες σχετικά με τον αντίκτυπο των μεταλλάξεων σε ασθενείς με μυελοΐνωση που έλαβαν JAKi έχουν δώσει αντικρουόμενα αποτελέσματα. Σε άλλη ανάλυση όσων έλαβαν θεραπεία με ruxolitinib στη μελέτη COMFORT-2, η ανταπόκριση του σπληνός δεν επηρεάστηκε από το προφίλ μετάλλαξης, σε αντίθεση με άλλες μελέτες όπου το ruxolitinib οδήγησε σε σμίκρυνση του σπλήνα πιο εύκολα επί απουσίας μεταλλάξεων στα γονίδια ASXL1/EZH2/IDH1/2.
Η πιο αξιοσημείωτη παρατήρηση όμως αφορά τα απογοητευτικά ποσοστά διακοπής της θεραπείας, με λιγότερο από το 5% των ασθενών της μελέτης να παραμένουν σε θεραπεία για πάνω από 10 έτη!! Κύριος λόγος ήταν η εξέλιξη νόσου, ενώ ο θάνατος ή η λευχαιμική εκτροπή συνετέλεσε σε <5% των ασθενών. Τα ποσοστά βέβαια διακοπής λόγω τοξικότητας ήταν πιθανώς υπερεκτιμημένα λόγω της έκθεσης σε υψηλότερη δόση φαρμάκου όπως συμβαίνει σε μελέτες φάσης 1. Ακόμα όμως και το βραχυπρόθεσμο όφελος επιβίωσης που σχετίζεται με την βελτίωση της αναιμίας σε ασθενείς που έλαβαν momelotinib περιορίστηκε σε ασθενείς με δυσμενές γενετικό προφίλ .
Το θέμα του εάν οι ασθενείς με MF αποκομίζουν μακροπρόθεσμο όφελος επιβίωσης από τη θεραπεία με JAKi παραμένει αμφιλεγόμενο. Μια συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών COMFORT-1 και 2 και μια πρόσφατα δημοσιευμένη προοπτική σειρά έδειξαν καλύτερη επιβίωση σε ασθενείς που έλαβαν ruxolitinib. Αντίθετα, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με momelotinib και ruxolitinib σε αυτές τι παρατηρήσεις της Mayo Clinic δεν παρουσίασαν σημαντικό πλεονέκτημα επιβίωσης σε σύγκριση με ομάδες ασθενών προσαρμοσμένων στον κίνδυνο που δεν έλαβαν θεραπεία με JAKi . Η μελέτη πάντως προτείνει ένα πρακτικό προγνωστικό μοντέλο τριών βαθμίδων για ασθενείς με MF που λαμβάνουν θεραπεία με JAKi, το οποίο επιτρέπει τη διάκριση σε ομάδες ασθενών με 10ετη επιβίωση από 60% στην καλύτερη μέχρι λιγότερο από 5% σε υψηλού κινδύνου ασθενείς.
Που καταλήγω: Στην καλύτερη περίπτωση το όφελος από τη θεραπεία με JAKi στη Μυελοίνωση είναι παροδικό από την άποψη της ανακούφισης της σπληνομεγαλίας και των συμπτωμάτων, ωστόσο, ο αντίκτυπος στη μακροχρόνια επιβίωση δυστυχώς είναι περιορισμένος. Επιβεβαιώνεται η σύσταση, για έγκαιρη παραπομπή για αλλογενή μεταμόσχευση για ασθενείς υψηλού κινδύνου.
