Υδροξυχλωροκίνη (Plaquenil) και Κορωναϊός

Την περίοδο που βομβαρδιζόμαστε από παντού (ΜΜΕ, social media, αναπαραγωγές από κυβερνητικούς, και ακόμα και ο πρόεδρος των ΗΠΑ Donald Trump έχει πάρει θέση) με ειδήσεις για φάρμακα που δοκιμάζονται στην αντιμετώπιση του κορωναϊού, ας επικεντρωθούμε για λίγο στην καθαρά ιατρική πλευρά του θέματος. Δημοσιεύτηκε προχθές μια τυχαιοποιημένη μελέτη γύρω από την Υδροξυχλωροκίνη (HCQ) και την αποτελεσματικότητά της σε ασθενείς με λοίμωξη από κορωναϊό. Το πλήρες άρθρο είναι εδώ. Βασικά, μιλάμε για ένα ”preprint”, κάτι δηλαδή  που δεν έχει περάσει αξιολόγηση γύρω από την αξιοπιστία και τις αδυναμίες του (peer review).

Σχεδιασμός: Διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη, παράλληλη τυχαιοποίηση 1:1. Θεραπεία: Υδροξυχλωροκίνη 400mg/ημέρα για 5 ημέρες έναντι στάνταρ θεραπείας. Ημερομηνίες 4-28/02/2020, τοποθεσία Renmin University Hospital, Wuhan, μελέτη μονοκεντρική. Κριτήρια επιλεξιμότητας: Ηλικία >18 ετών, PCR επιβεβαιωμένη νόσος, πνευμονία επιβεβαιωμένη με CT θώρακα, απουσία σοβαρής βαρύτητας νόσου.

Η μελέτη εξέτασε 2 εκβάσεις. Την κλινική βελτίωση (βήχας και πυρετός την ημέρα 1 και ημέρα 5), και την απεικονιστική βελτίωση (αξονική θώρακος ημέρα 1 και ημέρα 6).

Στατιστική ανάλυση: Σε σχέση με την περίφημη μελέτη του Γάλλου Raoult (1 πρόταση), εδώ τουλάχιστον έχουμε 2 προτάσεις, άρα κάτι καλύτερο γίνεται…Παρένθεση: για όσους δεν είναι εξοικειωμένοι με στατιστικά προγράμματα και μεθόδους, διατίθεται μια πολύ καλή εφαρμογή καταχώρησης δεδομένων:  https://www.graphpad.com/scientific-software/prism/

Κύρια αποτελέσματα: Από τους  142 COVID ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν αρχικά στην μελέτη, 62 (44%) ήταν επιλέξιμοι. Μέση ηλικία 45 έτη, 53% γυναίκες. 31 ασθενείς έλαβαν την πειραματική θεραπεία, και άλλοι 31 στάνταρ θεραπεία. Έκβαση: Υποχώρηση πυρετού (α) HCQ: 2.2 (SD 0.4) ημέρες (β) Control : 3.2 (SD 1.3) ημέρες. Επίσης: (α) HCQ: 2 ασθενείς επιδεινώθηκαν (κανένας σοβαρά), 4 σταθεροί, 25 βελτιώθηκαν. (β) Control: 9 επιδεινώθηκαν (4 από αυτούς σοβαρά), 5 σταθεροί, 17 έδειξαν βελτίωση.

Οι μελετητές καταλήγουν ότι παρά το μικρό δείγμα, η μελέτη μερικώς επιβεβαιώνει την αποτελεσματικότητα της Υδροξυχλωροκίνης σε ασθενείς με Covid19 λοίμωξη, και την θεωρούν άκρως υποσχόμενη, εν τη απουσία καλύτερης εναλλακτικής. Πειστήκατε; Εγώ όχι. Θα σας εξηγήσω το γιατί.

Αρχικά, συνέβη ξεκάθαρη παρέκκλιση από το δηλωθέν πρωτόκολλο: Το πρωτόκολλο που υπεβλήθη στον ChiCTR (Εθνικό αρχείο κλινικών μελετών της Κίνας) ανέφερε 3 ομάδες ασθενών, με 100 ασθενείς στην κάθε μια: (1) HCQ 400mg/ημ, (2) HCQ 200mg/ημ, και (3) εικονικό φάρμακο. Που εξαφανίσθηκε η ομάδα 2 και για ποιό λόγο το εικονικό φάρμακο αντικαταστάθηκε από στην στάνταρ θεραπεία; Δεύτερον, η μελέτη υποτίθεται ότι σχεδιάστηκε για να συμπεριλάβει 300 ασθενείς (200 σε HCQ και 100 σε εικονικό φάρμακο). Παρ’ όλα αυτά, η προ-δημοσίευση συγκεντρώνεται σε 31 ασθενείς στο σκέλος HCQ και σε 31 στο σκέλος της στάνταρ θεραπείας. Και πάλι χωρίς εξήγηση. Πόσο μεγάλη και κατά συνέπεια ”ισχυρή” θα έπρεπε να είναι η μελέτη; Αν υποθέσουμε ότι δεν υπήρχαν απώλειες στο follow up (που όντως φαίνεται να ισχύει), 5% σφάλμα τύπου 1, 85% ισχύ και Fleiss CC, ένα σύνολο 128 COVID-19 ασθενών (64+64) θα απαιτούταν για να ”βγάλει” το 55% έναντι 81% ασθενών που βελτιώθηκαν σύμφωνα με τα στατιστικά των Κινέζων. H τυχαιοποίηση γεννά ερωτηματικά: Στην σελίδα 4 αναγράφεται ”Randomization was “stratified by site”, όταν η μελέτη πραγματοποιήθηκε από ένα και μόνο κέντρο….Ακόμα, με N=62, ο αριθμός των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε κάθε σκέλος ήταν απόλυτα μοιρασμένος!! Και όμως, παρ ότι σε ηλικία και φύλο τα 2 σκέλη είναι εξισορροπημένα, στα βασικά κλινικά χαρακτηριστικά οι αποκλίσεις είναι τουλάχιστον περίεργες: Πυρετός την ημέρα 0: (α) Θεραπευτικό σκέλος: 22/31 (β) Control σκέλος: 17/22 , βήχας την ημέρα 0: (a) Θεραπευτικό σκέλος: 22/31 (b) Control σκέλος: 15/22.

Οι τιμές p της στατιστικής ανάλυσης: Από την στιγμή που οι μελετητές δεν παρέχουν καμία εξήγηση για το μέγεθος του δείγματος, και από την στιγμή που η μελέτη είναι αποδυναμωμένη, οι τιμές p στερούνται κάθε επιστημονικής χρήσης στη συγκεκριμένη δημοσίευση. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4877414/pdf/10654_2016_Article_149.pdf).

Η συμπερασματική κατάληξη του άρθρου “large-scale clinical […] research is still needed to […] continuously optimize the treatment plan” είναι ανακριβής. Περαιτέρω μεγάλες κλινικες μελέτες που θα αποδείξουν το κλινικό όφελος ή όχι από την χορήγηση  Υδροξυχλωροκίνης, θα ήταν το σωστό.

Αυτά είναι μόνο τα εξόφθαλμα σημεία, γιατί δεν είμαι ειδικός στην στατιστική μελετών και έρευνας. Αν ήμουν, θα είχα μάλλον περισσότερα να επισημάνω. Δεν διαφωνώ ότι το φάρμακο μπορεί να είναι αποτελεσματικό. Απλά, είναι κάτι που δεν το ξέρουμε ακόμα αποδεδειγμένα, και δεν μπορούμε να το πούμε με βεβαιότητα. Ούτε σε τι δόση πρέπει να λαμβάνεται, ούτε κατά πόσο και εάν βοηθάει, ούτε τι παρενέργειες μπορεί να έχει. Είναι καιρός και ηθικό τη στιγμή που οι Ιταλοί δεν προλαβαίνουν να μετράνε τους νεκρούς τους, για διεξαγωγή τέτοιας μελέτης; Και φυσικά είναι. Μόνο έτσι προχωράει η Ιατρική. Γιατί εκτός από τους κινδύνους, μια τέτοια κατάσταση δημιουργεί ευκαιρίες και για τσαρλατανισμούς.